在今年的ASCO會議上，精準靶向治療火熱依舊，肺癌EGFR、ALK、ROS1等靶向藥物臨床研究再續(xù)成功篇章。伴隨診斷技術作為臨床研究成功的關鍵因素，獲得與會專家的廣泛關注與討論。其中，艾德生物基于PCR技術開發(fā)的ROS1融合基因檢測試劑盒作為伴隨診斷助力靶向藥物克唑替尼（Xalkori，Pfizer）用于一線治療ROS1融合基因陽性病人的亞太臨床研究取得巨大成功，成為與會專家討論的熱點。艾德生物ROS1融合基因PCR法檢測試劑盒成為成功支持腫瘤靶向藥物大型國際臨床研究的伴隨診斷試劑。
PCR技術具備簡便快捷、靈敏度高、特異性好、結果判讀客觀等優(yōu)勢，是臨床上廣泛應用的檢測方法。在肺癌靶向藥物伴隨診斷領域，艾德生物擁有先進、完善的PCR技術整體解決方案。早在2010年，艾德生物就采用具有完全自主知識產(chǎn)權的ADx-ARMS®技術開發(fā)了EGFR基因突變檢測試劑盒，該產(chǎn)品檢測靈敏度高，覆蓋突變類型全，既可檢測藥物敏感突變又可檢測第一代TKI耐藥T790M，既可用于組織細胞學標本又可用于血液游離DNA檢測，已經(jīng)幫助數(shù)十萬肺癌患者從EGFR TKI精準治療中獲益。2013、2014年，為順應臨床應用需求，艾德生物突破融合基因FISH檢測技術局限，率先開發(fā)出基于RT-PCR技術的ALK、ROS1融合基因檢測試劑盒。2015年，為解決臨床上肺癌患者組織取材難、樣本量少的現(xiàn)實臨床挑戰(zhàn)，艾德生物陸續(xù)推出ALK和ROS1二合一融合基因聯(lián)合檢測試劑盒、EGFR/ ALK/ROS1(EAR)三合一基因突變聯(lián)合檢測試劑盒。艾德生物獨創(chuàng)的肺癌9基因聯(lián)合檢測試劑盒也已進入CFDA注冊審批階段，該檢測產(chǎn)品覆蓋了肺癌目前及未來3-5年潛在上市靶向藥物的所有靶點，即將實現(xiàn)臨床以短時間、少樣本讓患者從精準醫(yī)療中獲益。2016年，艾德生物再接再勵，通過技術創(chuàng)新，開發(fā)出適用于腫瘤突變血液檢測、靈敏度與數(shù)字PCR相媲美的Super-ARMS®技術，成功地解決了液體活檢檢測方法敏感度的問題；與此同時，艾德生物亦建立了高質(zhì)量的肺癌多基因檢測NGS技術，滿足部分患者的個性化需求。
自公司成立以來，艾德生物就專注于腫瘤精準靶向治療伴隨診斷領域，產(chǎn)品研發(fā)緊緊圍繞臨床實際需求，成功整合各種恰當?shù)募夹g為臨床提供了系統(tǒng)解決方案，造福廣大腫瘤患者。
2016年ASCO會議上，艾德生物ROS1基因融合檢測試劑盒參與的輝瑞靶向藥物大型臨床研究受到廣泛關注。在《腫瘤瞭望》的采訪中，上海胸科醫(yī)院陸舜教授和美國加利福尼亞大學醫(yī)學院Sai-Hong Ignatius Ou教授二位專家對OO12-01研究采用RT-PCR進行融合基因檢測給予了極大的肯定。此外，2016年上海肺科醫(yī)院周彩存教授臨床研究團隊報道了采用艾德ALK基因融合檢測試劑盒開展克唑替尼國內(nèi)臨床研究的大樣本數(shù)據(jù)，證實艾德生物RT-PCR技術檢測ALK基因融合在克唑替尼治療NSCLC病人篩選中的重要價值：既可用于腫瘤組織檢測又可用于細胞學標本檢測，既能有效篩選出ALK基因融合陽性病人，又能很好地預測治療療效。文章發(fā)表在《Lung Cancer》（Feasibility of cytological specimens for ALK fusion detection in patients with advanced NSCLC using the method of RT-PCR. http://dx.doi.org/doi:10.1016/j.lungcan.2016.01.014。
以下是《腫瘤瞭望》采訪原文和OxOnc公布克唑替尼臨床數(shù)據(jù)的新聞原文：
[ASCO巔峰對話] 陸舜教授和Sai-Hong Ignatius Ou教授解析MET、ROS1研究熱點
《腫瘤瞭望》：今年ASCO會議展示了一年來的腫瘤研究進展，在肺癌領域您認為哪些報告和研究值得關注？
Sai-Hong Ignatius Ou教授：在ASCO 2016會議上，靶向治療依然是重頭戲。ASCO會議發(fā)布了第三代EGFR TKI 藥物 AZD9291在軟腦膜（LM）轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中活性的數(shù)據(jù)（摘要號9002）；第二代ALK抑制劑和第三代ALK抑制劑的研究數(shù)據(jù)令人鼓舞；第二代ALK抑制劑alectinib和第一代ALK抑制劑克唑替尼（crizotinib）的頭對頭比較J-ALEX研究的初步結果引發(fā)關注（摘要號9008）。在RET重排、MET 基因14外顯子跳躍突變、BRAF基因 V600E突變的靶向抑制劑研發(fā)方面也有一些研究成果。利用基因組分析技術，我們發(fā)現(xiàn)了更多可靶向治療的靶點。即使在KRAS突變領域，研究者也正在努力開發(fā)有效的靶向藥物。肺癌靶向療法的研發(fā)依然有廣闊前景。
陸舜教授：在今年的ASCO會議上，精準靶向治療火熱依舊，EGFR TKI、ALK TKI、MET、ROS1、 BRAF的研究都有很大的進展。MET 基因14外顯子缺失的研究引發(fā)關注，一些研究數(shù)據(jù)相當有前景。研究者對肺癌患者進行基因型檢測，并根據(jù)患者基因型選擇合適的藥物，肺癌治療越來越精準。
《腫瘤瞭望》：請您評價ROS1研究的價值和意義，2016 ASCO 會議上有哪些重要的ROS1靶向治療研究？
Sai-Hong Ignatius Ou教授：ROS1融合是繼EGFR突變、ALK融合之后又一明確的NSCLC驅(qū)動基因，陽性發(fā)生率約2%。2016年3月，僅僅基于50例患者的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準克唑替尼用于治療ROS1陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC。PROFILE 1001 ROS1隊列研究只選擇ROS1突變陽性患者，n=50，結果客觀緩解率（ORR ）為72%，中位PFS為19.2個月（Shaw, N Engl J Med 2014）。在今年的ASCO會議上，亞洲的OO12-01研究進一步證實了克唑替尼治療ROS1重排陽性晚期NSCLC患者的療效，克唑替尼治療的127例ROS1重排陽性患者主要來自中國大陸，也有日本、韓國和中國臺灣的患者；在這項研究中， ORR 為69%（95% CI: 61–77），與美國研究的結果非常相似，這項研究進一步確認了克唑替尼在東亞患者中的臨床療效（摘要號9022： Phase II study of crizotinib in east Asian patients with ROS1-positive advanced non-small cell lung cancer ）。
如何診斷ROS1？美國的PROFILE 1001 ROS1隊列研究使用的是FISH檢測，在50例患者中檢測到了49例ROS1突變陽性。而OO12-01研究使用的是RT-PCR。我們目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了14個不同的融合基因伙伴（fusion partners）。不同于美國的研究，OO12-01研究可檢測到多個融合基因伙伴，發(fā)現(xiàn)在治療反應上的不同。我渴望能在這項中國專家主導的研究中了解更多的科學證據(jù)。
陸舜教授：根據(jù)Alice T.Shaw博士發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的I期PROFILE 1001研究數(shù)據(jù)， FDA已于2016年3月11日批準了克唑替尼用于晚期或局部晚期的ROS1陽性NSCLC。中國專家領銜的ROS1 研究在今年ASCO會議上公布了研究結果，這是目前全球關于ROS1陽性NSCLC入組病例數(shù)較多的研究，ORR 達到69%，該研究支持克唑替尼用于東亞裔ROS1陽性晚期NSCLC患者。這項研究非常重要，研究進一步證實克唑替尼治療ROS1陽性患者有很高的療效，我認為克唑替尼應獲得CFDA等亞洲國家藥監(jiān)機構的批準。
中國的這項研究使用了與美國研究不同的ROS1檢測方法，采用 RT-PCR 進行ROS1融合基因檢測，這對于患者的治療決策和了解克唑替尼的耐藥機制非常重要。
Sai-Hong Ignatius Ou教授：我完全同意陸舜教授的觀點。這項亞洲的研究進一步證實了克唑替尼在ROS1患者中的療效，采用RT-PCR檢測不僅對臨床研究有用，在基礎科學的層面上，研究者也可以更好地理解克唑替尼的耐藥機制。我也認為克唑替尼應在亞洲國家批準用于晚期ROS1陽性NSCLC患者的治療。
FDA在批準克唑替尼治療ROS1陽性肺癌方面有兩個巨大轉(zhuǎn)變：FDA并沒有嚴格要求III期隨機試驗數(shù)據(jù)，因為ROS1肺癌罕見。FDA沒有規(guī)定伴隨診斷方法， FISH、RT-PCR、下一代測序技術等有效的檢測方法都可用，我不清楚是否可以用IHC。這是FDA批準分子靶向藥物時沒有對伴隨診斷進行要求的少有案例。
FDA的審批流程將發(fā)表在Oncologist雜志上，F(xiàn)DA的審批概要（approval summary）將說明FDA不規(guī)定伴隨診斷方法的原因。在美國，任何ROS1陽性肺癌患者都可得到克唑替尼治療，不需要特定的檢測，這是一個非常微妙的、又很關鍵的變化。當克唑替尼被批準治療ALK陽性肺癌時，患者使用克唑替尼需要進行FISH檢測，否則不能使用該藥物或者藥物不能被醫(yī)保覆蓋。
陸舜教授：FDA批準克唑替尼治療ROS1陽性肺癌不規(guī)定伴隨診斷方法。此前，美國FDA批準克唑替尼治療晚期ALK陽性患者是基于FISH檢測；中國CFDA批準克唑替尼用于晚期ALK陽性患者治療時，檢測方法可以是FISH，也可以是RT-PCR。我認為這是一個很好的發(fā)展趨勢。
Sai-Hong Ignatius Ou教授：我希望肺癌從業(yè)人員能閱讀Oncologist雜志，該雜志將被翻譯成中文。
《腫瘤瞭望》：美國和中國的ROS1研究用了不同方法（FISH或RT-PCR），兩項研究都得出了陽性結果，診斷方法和療效之間的關系是獨立的？
Sai-Hong Ignatius Ou教授：是的。有趣的是，Alice T. Shaw的研究納入50例ROS1突變陽性患者（我是該研究的共同第一作者），用FISH方法檢測出49例為ROS1突變陽性。沒有檢測到的那位患者是我的病人，在該患者進行FISH檢測之前，我們用PCR檢測該患者為ROS1突變陽性。在研究中，該患者使用克唑替尼治療有效。FDA審批沒有規(guī)定診斷方法，對此我非常贊賞。FDA批準克唑替尼也并不要求III期隨機試驗數(shù)據(jù)。對于政府藥監(jiān)機構，這可真是一個突破性的重要變革。
陸舜教授：這項針對亞洲患者的研究也證明了RT-PCR也是一種很好的ROS1檢測方法，既便宜又快捷。在臨床實踐中，獲批的幾種檢測方法都可行。
《腫瘤瞭望》：ALK/ROS1研究設計中診斷方法對于未來c-Met研究有何參考價值？
Sai-Hong Ignatius Ou教授：在2016 ASCO會議上，克唑替尼治療晚期MET 基因14外顯子跳躍突變NSCLC患者的研究被收錄（摘要號108：Efficacy and safety of crizotinib in patients with advanced MET exon 14-altered non-small cell lung cancer）。這是正在開展的I期PROFILE 1001 研究（NCT00585195）的延伸。Alexander E. Drilon教授將在2016 ASCO會議上報告這項基于21例患者的研究數(shù)據(jù)。我記得，克唑替尼的療效被報告是基于大約10例患者的數(shù)據(jù)開始的。Alice T. Shaw在ASCO會議上報告克唑替尼治療ROS1突變陽性患者是基于15例患者數(shù)據(jù)。而這一次，研究者報道克唑替尼治療MET 基因14外顯子突變是基于21例患者的數(shù)據(jù)。輝瑞可能會開展50例患者的更大研究（類似ROS1研究），以期能獲得FDA審批?？诉蛱婺崾且粋€同時針對ALK、ROS1、MET三個肺癌靶點的藥物，既精準，又全面。
我認為亞洲的ROS1研究設計可以完全復制美國的研究。中國有很多ROS1陽性患者，使用RT-PCR檢測，試驗可以很快地開展。根據(jù)MET 14外顯子跳躍突變的發(fā)生頻率（肺癌中占2.7%-3%），亞洲的研究可以招募到更多患者，我們希望亞洲能開展更大的研究，進一步證實克唑替尼對于MET 14外顯子跳躍突變患者的療效。
陸舜教授：ALK抑制劑的研究借鑒了EGFR TKI的研究經(jīng)驗。未來c-Met研究同樣可以借鑒過去的臨床研究經(jīng)驗。我們可以用不同的診斷方法：PCR和FISH。由于患者比較罕見，研究者可以開展小樣本的研究，但是藥物療效需要非常高，因此c-Met臨床試驗中需要使用生物標志物嚴格篩選患者，研究者應該借鑒以往臨床試驗的經(jīng)驗（靶點、耐藥機制、研究設計等）。我認為c-Met的研究進程會很快，中國可以重復美國的研究進一步證實其研究結果。
Sai-Hong Ignatius Ou教授：我想補充的是，研究機構招募患者時不需要中心實驗室檢測。MET基因14外顯子有不同的檢測方法：RT-PCR、全基因組測序、RNA測序等。紀念斯隆-凱特琳癌癥中心有自己的測序技術。麻省總醫(yī)院采用fusion panel或RNA測序。我很榮幸參與了克唑替尼治療ALK陽性患者的I期研究、克唑替尼治療ROS1陽性肺癌的I期研究，現(xiàn)在也參與到克唑替尼治療MET基因 14外顯子跳躍突變患者的I / II期研究中。
陸舜教授：您在這3項研究中所做的貢獻在全球范圍內(nèi)都有很大影響，我們在亞洲復制這些臨床試驗時可借鑒您的經(jīng)驗，未來仍有很多需要向您學習。
Crizotinib Demonstrates Clinical Benefit in Phase II Study of East Asian Patients with ROS1-Positive Non-Small Cell Lung Cancer
CHICAGO, June 03, 2016 (GLOBE NEWSWIRE) -- OxOnc Development LP, (OxOnc), today announced that Study OO-1201, a Phase 2 open-label, single-arm study of crizotinib in East Asian patients with ROS1-positive metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC), met its primary objective of demonstrating a high overall response rate for crizotinib. Study OO-1201 enrolled 127 ROS1-positive patients in the People’s Republic of China (PRC), Japan, Taiwan and South Korea, and is the largest ROS1-positive NSCLC cohort reported to date. The study will be presented as a Poster Discussion at the 2016 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting in Chicago on Saturday, June 4, 2016.
Data from the study confirmed the clinical benefit of crizotinib in East Asian patients with ROS1-positive metastatic NSCLC with an objective response rate of 69 percent (95% CI, 61-77) by an independent radiology review. The safety profile of crizotinib in patients with ROS1-positive NSCLC was consistent with the known overall crizotinib safety profile.
"We are extremely pleased for the opportunity to collaborate with Pfizer on this important project. Patients with ROS1-positive metastatic NSCLC are in acute need of biomarker-driven treatment options, and the data collected from this trial in East Asian patients brings us one step closer to fulfilling that need. We want to thank the investigators, patients and other partners for their participation and support," said Wenn Sun, Ph.D., managing partner, OxOnc Development LP.
"The positive results from this study add to the growing body of data showing the benefit of crizotinib in patients with ROS1-positive metastatic NSCLC,” said Dr. Mace Rothenberg, chief medical officer, Pfizer Oncology and senior vice president, Global Product Development, Oncology. “Crizotinib is the first and only approved biomarker-driven therapy for ALK-positive and ROS1-positive NSCLC in the U.S., and through our work with OxOnc, we look forward to unlocking the full potential of this therapy for patients."
Recruitment for Study OO-1201 was conducted in collaboration with the Lung Cancer Genomic Screening Project in Japan and Chinese Thoracic Oncology Group in the PRC, two leading academic consortia in lung cancers and precision medicine. For the companion diagnostic development, OxOnc collaborated with Amoy Diagnostics and Riken Genesis in the PRC and Japan, respectively.
ROS1 rearrangements occur when the ROS1 gene attaches to another gene and changes the way each gene normally functions, which can contribute to cancer-cell growth. Epidemiology data suggest that ROS1 rearrangements occur in approximately 2.4 percent of Asian patients with NSCLC.1It is estimated that 1.5 million new cases of NSCLC will be diagnosed worldwide each year.
關于艾德生物（股票代碼：300685）
廈門艾德生物醫(yī)藥科技股份有限公司（股票代碼：300685）聚焦在腫瘤精準醫(yī)療分子診斷領域，專注于科技惠民的技術創(chuàng)新，致力為患者提供合規(guī)、高品質(zhì)的診斷產(chǎn)品和服務，讓患者從精準醫(yī)療中真正獲益。公司擁有國家企業(yè)技術中心、工信部專精特新小巨人企業(yè)、國家級制造業(yè)單項冠軍企業(yè)、博士后科研工作站、發(fā)改委基因檢測技術應用示范中心、國家高新技術企業(yè)、福建省腫瘤高通量測序工程研究中心等資質(zhì)，GMP標準廠房獲得國家藥監(jiān)局（NMPA）和歐盟ISO13485資質(zhì)認證；公司擁有ADx-ARMS?、Super-ARMS?、ddCapture?、ADx-HANDLE?等核心技術，核心技術獲得中國、美國、歐盟、日本授權，榮獲國家科學技術進步獎二等獎、中國專利獎銀獎；公司產(chǎn)品覆蓋具備精準醫(yī)療條件的各大癌種，多個產(chǎn)品至今尚無競品，除了在國內(nèi)三甲醫(yī)院大規(guī)模應用外，部分產(chǎn)品在日本、韓國獲批上市并進入當?shù)蒯t(yī)保，開創(chuàng)了我國腫瘤伴隨診斷海外獲批的先例。此外，公司下設廈門艾德醫(yī)學檢驗所、上海廈維醫(yī)學檢驗所，擁有醫(yī)療機構執(zhí)業(yè)許可證、通過美國病理學會（CAP）認證和ISO15189認可，專業(yè)從事第三方臨檢服務。目前全球數(shù)十個國家和地區(qū)的客戶選擇了艾德產(chǎn)品和服務，每年有數(shù)十萬腫瘤患者從中受益。此外，公司瞄準行業(yè)創(chuàng)新源頭，以伴隨診斷賦能原研藥物臨床，是眾多頂級藥企腫瘤藥物開發(fā)的戰(zhàn)略合作伙伴，是國際知名的民族品牌。