肺癌是全球常見的惡性腫瘤，死亡率居惡性腫瘤前列，其中約85％為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。由于人口老齡化的加劇、環(huán)境的惡化等因素，我國肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，年平均增長1.63%。預(yù)計(jì)到2025年，我國每年肺癌新發(fā)病例將超過100萬。
研究表明驅(qū)動基因是導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和耐藥的“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;，目前已發(fā)現(xiàn)的NSCLC驅(qū)動基因有數(shù)十種（如圖1）。近年來，針對驅(qū)動基因開發(fā)的肺癌靶向藥物相繼上市，如靶向EGFR基因突變的吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼，靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼等，推動肺癌治療從傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化治療模式走上了以基因?yàn)閷?dǎo)向的精準(zhǔn)醫(yī)療之路。2012年，Seo JSS 等發(fā)表的關(guān)于200位韓國非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者大規(guī)模轉(zhuǎn)錄組測序的研究結(jié)果顯示87%的患者都攜帶了驅(qū)動基因。若以各驅(qū)動基因的突變率進(jìn)行估算，約66%攜帶有驅(qū)動基因的患者都可接受已上市藥物的個(gè)體化靶向治療并從中獲益?？梢姡珳?zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)將腫瘤基因分型與靶向治療決策相整合，改變了肺癌治療的局面。
圖1：非小細(xì)胞肺腺癌驅(qū)動基因圖譜（東亞）
EGFR是NSCLC常見的驅(qū)動基因，中國NSCLC患者中EGFR的突變率約為35-40%，女性不吸煙腺癌中突變率更是高達(dá)60-70%。EGFR-TKI治療是NSCLC走向靶向治療的里程碑，大量臨床研究已經(jīng)證實(shí)EGFR-TKI一線治療能顯著提高EGFR突變晚期NSCLC患者的無進(jìn)展生存期（PFS， 12個(gè)月），并為患者的生存帶來益處。ALK和ROS1融合是NSCLC中另外兩個(gè)重要的驅(qū)動基因，它們在NSCLC中的發(fā)生率為8-11%。輝瑞抗腫瘤靶向藥物Crizotinib是ALK /ROS1的多靶點(diǎn)抑制劑。臨床研究PROFILE1014證實(shí)：與標(biāo)準(zhǔn)含鉑類化療藥物相比，Crizotinib能夠顯著延長無既往治療史的ALK陽性晚期NSCLC患者的PFS(中位PFS10.9個(gè)月對7.0個(gè)月，HR：0.454；95%CI：0.346-0.596；P<0.001)且客觀緩解率（ORR）明顯增高（74％對45％；P<0.001）。另一臨床研究PROFILE1001顯示，Crizotinib治療ROS1融合基因陽性患者，客觀緩解率（ORR）可達(dá)72%（95%CI：58-84%），中位緩解持續(xù)時(shí)間17.6個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期19.2個(gè)月。目前，Crizotinib已被NCCN指南推薦作為ALK融合患者的一線治療，并于近日獲得FDA批準(zhǔn)用于治療ROS1陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
近年來，隨著靶向藥物研發(fā)以及檢測技術(shù)的進(jìn)步，一次確診單個(gè)基因突變狀態(tài)的檢測模式已經(jīng)無法滿足肺癌臨床的需求。2014年，紐約Memorial Sloan-Kettering Cancer Center的 Mark G. Kris 博士等對1007 名肺腺癌患者致癌驅(qū)動基因的研究表明，對肺癌腫瘤的多個(gè)基因進(jìn)行檢測有助于臨床醫(yī)生選擇治療方法。一些新的研究也表明同一患者腫瘤組織存在基因的共突變（一般認(rèn)為驅(qū)動基因是互斥的）。如rimkunas等在ROS1融合基因陽性的肺癌患者中發(fā)現(xiàn)伴隨EGFR(L858R)或EGFR(E746-A750del)突變。周彩存等發(fā)現(xiàn)肺癌患者存在EGFR（L858R/R832H）和ALK(E13；A20/A19；E14)共突變。
目前，臨床上對于肺癌EGFR、ALK、ROS1多個(gè)基因的檢測普遍采取的仍然是逐一篩查的方式。這樣的檢測方式存在一些問題：首先，并非所有患者都有充足的樣本可用于檢測，特別是那些無法進(jìn)行外科手術(shù)的晚期肺癌患者，普遍存在組織取材較難、樣本量較少的問題，不能滿足多個(gè)基因逐一篩查的需要。其次，目前血液、尿液等無創(chuàng)標(biāo)本的臨床檢測應(yīng)用尚未成熟，傳統(tǒng)組織活檢由于存在手術(shù)傷害，難以多次取樣用于基因的逐一篩查。更重要的是，逐一檢測報(bào)告時(shí)間過長，將浪費(fèi)患者寶貴的臨床治療時(shí)間，延誤病情。
因此，多重基因同步檢測是一種行之有效的解決方法。多個(gè)基因的同步檢測不僅可以節(jié)約樣本，減少取樣傷害，還能縮短檢測時(shí)間，讓肺癌患者獲得較大的臨床受益。目前，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)權(quán)威指南已明確推薦肺癌患者在接受靶向治療前進(jìn)行EGFR/ALK同步檢測，特別的，對于有條件的患者，建議同時(shí)對這三個(gè)基因EGFR/ALK/ROS1進(jìn)行同步檢測（表1）。
表1 權(quán)威指南推薦治療前進(jìn)行EGFR/ALK/ROS1多個(gè)基因的檢測
隨著肺癌臨床治療格局的改變，臨床對病理提出了新的需求。如何戰(zhàn)勝這些挑戰(zhàn)，并更快、更好地為患者提供靶向治療決策和診斷依據(jù)，是當(dāng)今臨床和病理醫(yī)生們正在積極思考并面對的問題。對于肺癌患者而言，特別是對于有效組織樣本有限的晚期肺癌患者，一次性檢測多種關(guān)鍵驅(qū)動基因突變，無疑是減少組織活檢傷害，以較少的樣本快速獲得靶向藥物相關(guān)驅(qū)動性基因信息，讓患者從肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療中獲益的有效策略。隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展和臨床應(yīng)用的推廣，相信在不久的將來，會有更多的肺癌患者將從基因分型和靶向治療中獲益。
了解更多基因檢測技術(shù)內(nèi)容，請查閱“傾聽肺癌臨床新訴求：EGFR/ALK/ROS1(EAR)同步檢測（技術(shù)篇）”。
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